适逢何进为宦官所杀。董卓入京，掌握了朝中大权，诱吕布杀丁原，进而吞并丁原的军队，并任命吕布为骑都尉，同他发誓结为父子，对他十分欣赏信任。吕布善于骑射，膂力过人，被称为“飞将”，不久又被董卓提拔为中郎将，封都亭侯。
关东军起兵讨董时，吕布亦曾参战，却因与将领胡轸不和而被孙坚所败，最后董卓挟汉献帝迁都长安。董卓自知自己凶暴，为人所恶，所以时常要吕布作自己的侍卫及守中阁；不过，董卓性格又十分猜疑，曾因少许失意而向吕布掷出手戟，由于吕布又与董卓的婢女有染，恐怕事情被董卓发觉，所以心中十分不安。
之前，由于王允因为吕布是并州的壮士，对他以厚礼相待。自从吕布怀恨董卓后，他去见了王允，述说了董卓差点杀他的经过。王允此时正和士孙瑞、杨瓒等密谋除掉董卓，因此便让吕布作内应。吕布有些犹豫，说：“奈何是父子，怎么好下手呢？”王允说：“将军姓吕，本来就非亲生骨肉，如今你保全自己的性命还来不及，还说什么父子！”于是吕布答应了王允，成功刺杀董卓，任职奋武将军，假节，仪比三司，进封温侯，与王允同掌朝政。
董卓死后两个月，其旧部属李傕和郭汜等本想解散部队，归隐田野，途中遇贾诩献计，召集旧部，攻入京城，吕布守城八日，因城内叟兵叛变，吕布战败，于是率兵百余骑兵，带着董卓的首级杀出武关。在此期间，吕布曾在城北与郭汜单挑决胜负，吕布以矛刺中郭汜，郭汜被左右军队所救，双方遂各自罢兵。
争夺兖州
吕布先投靠袁术，但因袁术不满他自恃有功而十分骄恣、恣兵抄掠，所以被拒绝，吕布改投袁绍。
袁绍与吕布在常山会战黑山军张燕。黑山军有一万多精兵、几千骑兵。吕布经常骑着能够腾跃城墙、飞跨壕沟、名叫赤兔的良马，与关系较为亲近的麾下猛将成廉、魏越等几十个人骑马冲击张燕的军阵，有时一天去三四次，每次都砍了黑山军的首级回来。连续作战十多天，终于打败了张燕的军队。
吕布仗恃自己的战功，再次向袁绍要求增加军队，袁绍不答应，而吕布手下的将士也时时抢劫、掠夺，袁绍开始疑恨他。吕布感觉不安，就请求回洛阳。袁绍同意他的要求，以天子名义任命吕布领司隶校尉，派甲士送吕布而暗中要除掉他。吕布怀疑袁绍打自己的主意，就派人在营帐中弹着筝，自己悄悄逃了出去。半夜那些甲士出动，乱刀砍吕布的床，认为他已经死了。第二天袁绍得到吕布还活着的消息，于是下令关闭城门，吕布得以逃到河内，与张杨联合。