建安五年（公元200年），刘备在徐州被曹操打败之后前去依附袁绍。赵云到邺城见到刘备，二人同床眠卧。刘备秘密派遣赵云招募兵士数百，对外宣称是左将军刘备的部曲，而此事袁绍并不知情。刘备在汝南侵扰曹操后方失败后，赵云便随刘备来到荆州依附刘表。
建安七年（公元202年），刘备投靠刘表，屯兵于新野。曹操派夏侯惇、于禁等领军进攻刘备，双方战于博望。刘备实施伪遁之计，以伏兵击破曹军。赵云于战斗中生擒了敌将夏侯兰。赵云与夏侯兰是同乡，自小相知，于是向刘备求情，免夏侯兰一死。而夏侯兰又明于法律，刘备任用夏侯兰为军正。赵云不任用自己所亲近的人，他的谨慎思虑，正如他不会亲自任用夏侯兰那样。
两扶幼主
建安十三年（公元208年），曹操大军南下荆州，刘表次子刘琮先举州投降，然后才派人通知驻守樊城的刘备，刘备无力抵抗曹操，不战而走，路过襄阳时，城中十余万百姓自发跟随刘备，致使行军速度非常缓慢。曹操率领五千精骑急追刘备，一日一夜，行三百余里，追到当阳境内的长坂。[86]危急之下，刘备丢下妻子和孩子，仅带着张飞、诸葛亮、赵云等数十骑逃跑。混乱中不见了赵云，有人对刘备说赵云往北边曹操那里去了，刘备直接用手戟打过去说：“子龙是不会弃我而去的。”而后，赵云怀抱刘备的幼子刘禅，保护着刘备的妻子甘夫人，平安地回到刘备身边。此战之后，刘备便任命赵云为牙门将军。
赤壁之战后，赵云跟随刘备平定荆州四郡。刘备任命赵云为偏将军，并取代投降的赵范，兼任桂阳太守。赵范有一个守寡的嫂嫂姓樊，有倾国的美貌，赵范想将她许配给赵云。但是赵云不同意，推辞说：“我们是同姓，你的嫂子就像是我的嫂子一样。”当时有人劝赵云接受这名美女，赵云回答说：“赵范是被迫投降的，心不可测，何况天下女子不少。”不久之后，赵范果然藉机逃走，而赵云则毫无牵涉。
建安十四年（公元209年），刘备在平定荆州南部四郡，又得到原属刘表的部曲万人之后，成为荆州牧，声势渐大，孙权建议双方结亲，刘备便娶了其妹孙夫人。两年之后益州牧刘璋为防备曹操势力而向刘备求援，刘备便领兵三万入益州，留诸葛亮、关羽、张飞、赵云等人留守荆州，[11]并任命赵云为留营司马，管理军事事务。此时孙夫人放纵骄横，她从东吴带来的侍卫和官吏，也多有不法的行为。刘备知晓后特命赵云掌管内事。孙权获知刘备西征益州之后，便派了大批舟船欲接孙夫人回去，孙夫人趁机将刘禅也一并带走，幸亏赵云与张飞一起带兵在长江截住东吴船队，并成功夺回刘禅。
克定祸乱
建安十八年（公元213年），刘备与刘璋决裂，从葭萌进攻刘璋，并召诸葛亮等人入蜀支援。诸葛亮与赵云、张飞等率军溯江西上，一路平定郡县。在攻克江州后，兵分两路，赵云率军由外水深入，攻取江阳、犍为等郡。至次年于成都南面，完成对刘璋的包围。刘备攻下成都之后，任命赵云为翊军将军。
刘备平定益州之后，有人主张将成都城中房舍及城外园地桑田分赐给诸将。赵云反驳说：“霍去病曾说过匈奴未灭，无用家为，现在国贼不只像匈奴只有一个，所以还不到可以安定下来的时候，须等到天下平定之后，再使众人返回家乡去耕耘田地，这才是最好的决定。益州的百姓，刚刚遭遇战祸，现在应该将田宅房产归还给百姓，先让他们安居乐业，然后可以使他们服兵役、纳户税，这样也能得到益州的民心。”刘备当即便采纳了赵云的建议。
建安二十四年（公元219年）正月，刘备听从法正、黄权等人的建议进攻汉中，汉中守将夏侯渊被黄忠所斩。三月，曹操亲自率领大军来争夺汉中，并运送大量的军粮到北山下，有数千万袋，黄忠认为可趁机夺取这些军粮，赵云于是授予黄忠兵力去取北山。但是黄忠约定的时间之后仍未回来，赵云便带着数十骑出了营寨，查看黄忠等人的情况。恰巧遇到曹操派出的大军，赵云遭到曹军先锋部队的攻击，刚与敌人交手，曹操的大军已来到面前，声势逼人。赵云便一次又一次地突击曹军阵列，且战且退。曹军散而复合，赵云突围而出并退入汉军的营寨内，此时部将张著受伤，又被曹军包围，赵云又一次驰马突击曹军，并救出张著，将他带回营寨内。此时曹军已追至汉军的营寨前，沔阳长张翼正在防守营寨，见曹操大军杀到，便要闭门拒守。赵云进入大营之后，却下令大开营门，然后令汉军偃旗息鼓。曹军见此情况，怀疑赵云设有伏兵，便向后退去。此时赵云下令鸣击战鼓，鼓声震天，又令军士以弩箭射曹军，曹军惊骇，自相蹂践，坠入汉水中淹死者甚多。次日刘备亲自来到赵云兵营察看昨日战斗之处，赞叹说：“子龙一身都是胆也！”于是设宴欢庆直到黄昏，军中称呼赵云为“虎威将军”。