董卓上奏，不愿交出兵权，率领所部人马驻扎在河东郡，以等待时局变化。同年四月，汉灵帝刘宏去世，少帝刘辩继位。
大将军何进与司隶校尉袁绍密谋诛杀专权乱政的十常侍，何太后不允；何进于是征召董卓率兵进入京城勤王，打算以此胁迫何太后。
董卓上奏弹劾中常侍张让等人，认为他们恃宠而骄，窃权干政，理应收监下狱。
董卓的军队还没有抵达，何进就因为事情败露，被宦官联合杀死。虎贲中郎将袁术打算讨伐宦官，中常侍段珪等宦官劫持少帝刘辩及陈留王刘协，连夜离开京城，逃到黄河渡口小平津。
董卓得知后，率军前往京城北郊的北邙山迎接皇帝，刘辩见到董卓的军队非常害怕，甚至不能与董卓对话；
陈留王刘协将宦官作乱的事情告诉了董卓。董卓认为刘协更加贤能，而且是董太后抚养长大，董太后与董卓又是同宗，董卓于是有了废立皇帝的想法。
董卓护送少帝等人返回皇宫，当时何进的弟弟车骑将军何苗也在京城动乱时被杀，何进与何苗统率的军队失去主将，无所适从，于是全都归附了董卓。
董卓又指使吕布杀死负责京城治安的执金吾丁原，吞并丁原的部队。因此，整个京城的兵权都集中在董卓一个人手里。
当时，国内遇到大旱，很久没有下雨。董卓以此为借口，逼迫少帝下诏罢免司空刘弘，自己取而代之。
董卓控制朝廷的军队和朝政大权后，提出废立皇帝，群臣都不敢反对。董卓于是废黜少帝刘辩为弘农王，将何太后迁居永安宫；
不久，董卓害死弘农王刘辩，又鸩杀何太后。董卓改立陈留王刘协为帝，是为汉献帝；
此后，董卓升任太尉，被授与节杖、黄钺和虎贲卫队，兼任前将军，晋爵为郿侯。
不久，董卓自任为相国，入朝不拜，剑履上殿，又封他的母亲为池阳君，并且为她设置了家令、丞等下属官员。
董卓掌权之后，在洛阳胡作非为，他纵容士兵抢劫王室宗族、豪门高官，又派人挖开汉灵帝埋葬的文陵，取走陵墓中的珍宝。董卓由滥用刑罚，睚眦必报，以致群臣畏惧不安。
此外，董卓还曾派部下到洛阳东南的阳城县巡查，恰逢民间二月祭祀土地神的日子，百姓云集，进行祭祀活动。
董卓的军队冲入人群，将在场的男子统统砍杀，又抢走百姓的车和牛，把妇女和财物装上车，砍下的首级则系在车辕和车轴上，驱赶牛车返回洛阳，谎称进攻贼寇获胜。
当初，董卓信任尚书周毖、城门校尉伍琼等人，任用他们举荐的韩馥、刘岱、孔伷、张咨、张邈等人，离开京城前往各州郡担任刺史或太守等职。
初平元年（公元190年），韩馥、刘岱等人到任，与袁绍、曹操等人结为联盟，纷纷举义兵讨伐董卓。
董卓听说韩馥、刘岱等人反叛，认为周毖、伍琼与韩馥等人串通勾结，出卖自己，于是诛杀周毖与伍琼两人。
当时，河内郡太守王匡屯兵在河阳津，准备进兵洛阳讨伐董卓。董卓派遣一支疑兵正面进攻，假装要从平阴渡过黄河，又暗中调集精锐部队悄悄从洛阳北面的小平津北渡黄河，绕到王匡军队后面，出其不意地发起攻击。王匡的军队在河阳津北被打得大败，几乎全军覆没。
崤山以东地区各州郡纷纷起兵讨伐董卓，董卓心中恐惧。初平元年（公元190年）二月，董卓让汉献帝及公卿百官离开洛阳，迁都长安。
汉献帝的车驾离开后，董卓又下令纵火焚烧洛阳的宫殿，烧毁官舍、民房无数；董卓又将历代皇帝陵墓挖开，掠夺陵墓中的殉葬宝物。
次年，长沙郡太守孙坚进兵阳人，董卓派遣部将胡轸、吕布攻打孙坚，反被孙坚击败。