次年正月，他翻过太行山，经过10天的猛攻，大破河东守军。更始帝随即派出10万大军攻打邓禹。
虽然邓禹初战失利，但他并未听取朱鲔的撤离建议，反而仅用三天时间便重整旗鼓。在更始军进攻之时，邓禹趁势猛攻，最终反败为胜，遂定河东。
刘秀随后建立东汉，登基为帝，定都洛阳。24岁的邓禹被封为大司徒。此时，更始政权由于遭受两面打击已经无力抵抗，最终被赤眉消灭。赤眉军则烧杀抢掠并占领了长安。
要论领兵打仗，邓禹的作战水平在云台二十八将中其实并不出色，甚至还有一个“长败将军”的称号。当时的赤眉有数十万大军盘踞在长安，而长安在战争的摧残下已经空空如也。
为了补充粮草，赤眉军只能劫掠扶风。
邓禹抓住机会进驻长安，然而离开的赤眉军却被陇右的割据势力击败，再加上冰天雪地，冻死了很多士兵，只能选择再次折返长安。
邓禹因此遭遇了赤眉的背水一战，最终败走撤至高陵。
其实邓禹在失利之前已经犯了很大的错误。在赤眉军刚刚占领长安时，主要任务是烧杀抢掠，补充物资。刘秀曾下旨让邓禹趁机进攻，但邓禹并未听命，直到赤眉撤出之后方才入驻。
此时的长安已经空空如也，根本没有粮草补给。再加上赤眉军与邓禹背水一战，士气和人数方面均占上风。
邓禹在这场战斗中失利，撤至高陵时已是粮草皆无，军中士兵只能依靠野菜充饥。
刘秀见邓禹失利，立即下令让他返回，并嘱咐切勿妄动进兵。然而邓禹自认惭愧，依然多次派出饥饿的士兵攻打赤眉，结果全部战败。之后刘秀派出冯异前往关中代替邓禹。
邓禹执意联合冯异攻打赤眉。当时冯异认为应该诱敌深入，在前后夹击，只有这样方能获胜。
然而邓禹急于立功，直接派人与赤眉开战，结果又遭打败。
邓禹和冯异带人出击，最终损失3000余人，邓禹仅带24名士兵逃出，冯异也被击败并逃至鄠县。战后，邓禹深知犯下大错，随即上交了大司徒和侯印。
不过，仅过数月，邓禹又被刘秀拜为右将军。九年之后，天下平定，刘秀大封功臣，35岁的邓禹受封高密侯。
到了汉明帝刘庄执政时期，为了追思父亲光武帝的诸位功臣，让人画出了28位开国大将的画像，成为云台二十八将。邓禹位列28星宿之首。
有人也许会有疑问，邓禹的战绩其实并不突出，甚至违抗命令犯下大错，为何能被置于首位？其实云台二十八将的排名并非仅以战绩为标准。
虽然邓禹的作战水平并不十分优秀，但他更像张良和李善长这样的谋士，有着非常出色的战略和政治眼光。
比如在更始政权建立后，曾有诸多豪杰举荐21岁的邓禹加入，但他面对唾手可得的利益并未动心，甚至多次拒绝邀请。而他在得知刘秀前往河北时，却立即动身渡河投奔。
在追随刘秀之初，他就曾建言：各方势力、军事庸人崛起，旨在发财图乐，并无深谋远虑。
于是他建议刘秀招揽四方英雄，并在之后为刘秀推荐了多位人才，这些人才均才智出众，为刘秀立下诸多功劳，其中多位将领名列于之后的二十八将之中。
邓禹还告诉刘秀，古代成大业者不在于土地的大小，而在于厚德裕民。如今天下的百姓渴望明君，只要取悦民心，必成大事。就此，他为刘秀制定了建立高祖之伟业、救万民于水火的战略基础。
邓禹自己更是贯彻这一路线，在赤眉军劫掠百姓之时，他严明部队纪律，每到之处都要慰劳人民，使得东汉政权得到了广泛支持。
刘秀曾给予邓禹这样的评价：“邓禹有云台之功，中与朕谋，谋为我决胜千里。”天下平静之后，邓禹便主动上交兵权，疏远名士，把主要精力用于侍奉母亲和教育子女。