他被任命为兵部尚书兼副都御史，负责南畿、河南、山西、陕西、湖广、四川的军务，全权镇压农民起义。
熊文灿清楚自己是块什么料，根本没法彻底消灭农民起义，决定采取以安抚为主的策略，这下反而被农民起义军看出了弱点。
张献忠名义上投降了熊文灿，实际上不断要钱，暗自在谷城中囤积了一万多起义军。时机一旦成熟，就再次反叛，打得明军一败涂地。
最后纸包不住火，熊文灿被革职下狱，第二年以抚议误国罪在京城西市被斩首示众。
洪承畴和孙传庭联手重创了闯军，杀了高迎祥，但是闯军在李自成的带领下，又形成了一股大势力，特别是洪承畴、卢象升以及孙传庭都被调走，大量官兵也前去勤王，让李自成羽翼渐丰。
在确认华夏军真的撤军之后，崇祯就下令洪承畴和孙传庭等人率部返回中原，在杨嗣昌手下听用剿灭流寇。而卢象升则领兵继续驻扎遵化一带，防备华夏军。
就在杨嗣昌紧锣密鼓地指挥围剿农民军的同时，亦开始筹划对清议和的事宜，以缓解明朝的外部压力。
崇祯十一年（1638年）三月十日，杨嗣昌上疏重申攘外必先安内的主张，力主对清妥协，集中全力平息“中原群盗”。
同年五月三日，崇祯帝在中极殿以“剿兵难撤、敌国生心”为主题策试大臣，杨嗣昌在策论中以天象引入话题，接着列举历史上天象示警与异族关系的故事，如东汉时日蚀火星，汉光武帝与南匈奴议和，宋太宗时月蚀荧惑，宋军兴师伐辽而战败。
其实他是借此影射他对清议和的主张，正如谈迁所说：“星历之学非嗣昌所谙，而推言之甚详，专为建虏而发，力主封赏。”
尽管多数朝臣反对此议，但崇祯帝却非常赏识，加上杨嗣昌无偏无党、勇于任事，崇祯帝对他更加信任，于当年六月提拔杨嗣昌为礼部尚书兼东阁大学士，入参机务，仍掌兵部事，故人称“杨阁部”。
其实，杨嗣昌已经在秘密启动议和行动。崇祯十年年底，辽东巡抚方一藻派瞽者周元忠出使蓟镇，试探口风，刘进忠不敢决断，对其相当礼遇，并表示：“如有确议，则撤兵北归”。
杨嗣昌接到方一藻的报告后，立刻建议崇祯帝允许方一藻及总监太监高起潜便宜从事，办好议和，得到崇祯帝默许。
周元忠回到宁远，带回刘进忠致高起潜的书信，信中称：“仍言讲款，若不许，夏秋必有举动。”杨嗣昌极力劝说崇祯帝把握时机与华夏和谈。
但崇祯帝只命方一藻、高起潜“细酌”。杨嗣昌不依不挠，继续上疏批评言官不顾兵部处境，只会空言误国，请求“圣鉴允行”，即明确批准方一藻与高起潜议和。
此时杨嗣昌主导议和已经公开化，引起朝臣激烈非议，掀起弹劾杨嗣昌运动，其中攻讦最力的是少詹事黄道周，他们表面上反对杨嗣昌“夺情入阁”，实际上反对他主导的对清和议。
崇祯帝于当年七月五日召集群臣于平台，让杨嗣昌与黄道周在御前辩论，最后崇祯帝袒护杨嗣昌，贬斥黄道周等弹劾杨嗣昌的官员。
尽管杨嗣昌摆脱弹劾，但崇祯帝碍于群臣反对，不敢接受杨嗣昌的建议，对和谈明确支持，方一藻、高起潜与华夏的和议遂不了了之。
同时，新被起用的兵部尚书卢象升亦坚决反对与清议和，与杨嗣昌形成尖锐对立。
刘进忠见明廷后边没有什么动静了，就上书给刘元昭，说了这件事情，刘元昭当即以此为借口，再度起兵，从喜峰口进入关内。
得知华夏军再度入关的消息，杨嗣昌愤怒的指责卢象升道：“如今，就是因为你们的阻挠，华夏军再度进入关内，这一次，没了满清的掣肘，你卢象升那什么保住京师！
你这是置京师安危于不顾，置陛下安危于不顾！这后果你们有想过吗！”
卢象升大怒，反驳道：“本官自会领兵为陛下挡住外敌！而不是学你卑躬屈膝！”